Healthcare: 2017 war ein Schlüsseljahr für Gentherapien

23.02.2018

Herr Dr. Zimmermann, was Produkt­zu­lassungen angeht, war 2017 für die Gen­therapien ein Schlüssel­jahr. Etliche Firmen haben Zulassungen für Gen­therapien erhalten oder stehen vor entschei­denden klinischen Etappen. Was ist die Geschichte hinter Gentherapien?

Die medizinischen Fortschritte bei Gen­therapien haben sich über Jahr­zehnte weitgehend unter dem Radar der öffent­lichen Wahrnehmung vollzogen. Als Ausgangs­punkt für die Gen­therapie­ansätze ist ein Schritt im Jahr 1972 zu sehen. Damals scheiterte der Versuch, zwei Patien­tinnen mit Hyper­argi­ninämie, einer erblich bedingten Störung des Harnstoff­zyklus, durch die Gabe von Papil­loma­viren zu behandeln. Auch in den Folge­jahren blieb der Ansatz klinisch erfolglos. Es folgten weitere Rück­schläge wie 1999 mit dem Tod eines Patienten. Zwar wurde 2012 mit Glybera von Uniqure in Europa die erste Gen­therapie gegen eine erblich bedingte Stoff­wechsel­störung zuge­lassen. Weil Glybera aber kommerziell nicht erfolg­reich war, hat Uniqure im Oktober 2017 keine Verlän­gerung der EU-Zulassung beantragt.

Doch jetzt hat sich die Situation geändert?

2017 haben einige Medikamente, die das Potenzial für jähr­liche Milliarden­um­sätze mit­bringen, den Durch­bruch zur Markt­reife geschafft. Den Anfang machte Novartis im August mit der Zulassung von Kymriah. Dieses Präparat wirkt gegen Formen der akuten lympha­tischen Leukämie und ist die erste in den USA zuge­lassene Gen­therapie. Dabei handelt es sich um eine CAR-T-Therapie, die Ele­mente der Zell­therapie, Gen­therapie und Immun­therapie in sich vereint. Dabei werden aus dem Blut von Patienten entnom­mene Immun­zellen gen­technisch so ver­ändert, dass sie spezi­fische Tumor­anti­gene erkennen und so die Krebs­zellen zerstören. Diese Anti­gene sind Protein­teile, die ein Abbild der in den Zellen herge­stellten Proteine darstellen. Erfolgs­ent­scheidend ist, dass die T-Zellen an diesen Anti­genen andocken. Meist werden Retro­viren als Genfähren genutzt, damit die chimären Antigen­rezep­toren (CARs) im Erbgut der T-Zellen verankert und produziert werden können.

Gilead Sciences setzte im Oktober das zweite Highlight und meldete im Oktober kurz nach der abge­schlos­senen Über­nahme von Kite Pharma die US-Zulassung für Yescarta. Diese ebenfalls auf der Basis der CAR-T-Techno­logie von Kite entwic­kelte Arznei kommt gegen Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms zum Einsatz. Anders als herkömm­liche Behand­lungs­formen gegen Leukämie ver­längern CART-T-Arzneien nicht nur das soge­nannte progressions­freie Über­leben, sondern führten in den klinischen Studien bei der Mehrheit der Patienten vermutlich zu einer völligen Heilung, da der Krebs nicht mehr nach­weisbar war und bisher nicht mehr auftrat.

Was können wir in Zukunft an neuen Gen­therapien erwarten?

An der Jahreskonferenz der «American Society for Hema­tology (ASH)» im letzten Dezember war CAR-T Gesprächs­thema Nummer eins. Zu den Höhe­punkten zählten die klinischen Ergeb­nisse, die Bluebird Biotech präsen­tierte. Das zusammen mit Celgene entwickelte Präparat bb2121 zeigte in der klinischen Phase I bei 94 Prozent der Patienten mit multiplem Myelom eine noch nie beobach­tete Wirkung. Dass bb2121 das Potenzial hat, eine neue Qualität unter den CAR-T-Krebs­therapien zu entfalten, verdeutlicht auch die Tatsache, dass sich der Anteil der Patienten mit einem vollstän­digen Tumor­rückgang seit dem Fach­kongress der ASCO im Juni von 27 Prozent auf 56 Prozent deutlich erhöht hat. Bereits 2018 will Partner Celgene eine klinische Studie starten, die zulassungs­rele­vante Ergeb­nisse liefern soll. Das multiple Myelom ist die zweit­häufigste Form von Blut­krebs und galt bisher als unheilbar.

In den kommenden Jahren wird eine neue Gene­ration von CAR-T-Therapien klinische Wirksam­keits­daten präsentieren. Diese Kandi­daten können auf die Erfah­rungen mit den jetzt zuge­lassenen CAR-T-Produkten aufbauen und in Zukunft das Risiko von Neben­wirkungen verringern. Zu diesen Risiken zählen die als Reaktion auf die Behandlung auftre­tenden lebens­bedroh­lichen Über­reak­tionen des Immun­systems. Aus diesem Grund werden zell­basierte Krebs­therapien vorerst auf einen Patienten­kreis limitiert bleiben, bei dem herkömm­liche Medika­mente nicht mehr anschlagen. Dazu kommt der Kosten­faktor: Die Produktion und Verab­reichung der Substanzen ist mit einem hohen Aufwand verbunden. Dement­sprechend hoch sind die Behand­lungs­kosten. So verlangt Novartis für die Infusion von Kymriah 475’000 US-Dollar, eine Behandlung mit Yescarta kostet 373’000 US-Dollar.

Gibt es weitere Krank­heits­felder, in denen Gen­therapien zum Einsatz kommen könnten und wo Produkte vor der Zulassung stehen?

Die Behandlung von Bluterkrank­heiten (Hämo­philie) ist sicher interessant. Nach Schätzungen der «World Fede­ration of Hemo­philia» sind weltweit 150’000 Personen von Hämo­philie A und etwa 30’000 Menschen von Hämo­philie B betroffen. Auf der ASH-Konferenz 2017 zogen die klinischen Daten von Spark Thera­peutics und Biomarin die grösste Aufmerksamkeit auf sich. Spark hat sein Gen­therapie-Produkt gegen Hämo­philie A bereits an Pfizer verpartnert. Weil nach Auffassung der Konfe­renz­teil­nehmer Biomarin mit seinen Daten den besseren Ansatz für Hämo­philie A lieferte, geriet die Aktie von Spark während der Konferenz in Kurs­turbu­lenzen.

Allerdings legte Spark noch im Dezember mit der US-Zulassung für ein anderes Gen­therapie­produkt nach. Luxturna wurde als Gen­therapie zur Behandlung von genetisch bedingter Netz­haut­dystrophie bei Patienten mit einer bestimmten Gen­mutation zugelassen. Rund 2’000 Personen sind in den USA von dieser Krankheit betroffen. Luxturna wird einmal per Injektion verabreicht und soll bis zu 90 Prozent der Sehfähig­keit wieder­herstellen. Trotz des limi­tierten Patienten­kreises hat das Produkt Block­buster­potenzial, weil Experten davon ausgehen, dass Spark aufgrund des Heilungs­erfolgs einen Preis von bis zu 1 Mio. US-Dollar pro Patient festsetzen könnte.

Dass sich mit genetischen Thera­pie­ansätzen hohe Preise erzielen lassen, beweist auch die Anti­sense-Techno­logie, eine natür­liche Möglich­keit der Gen­regu­lation für die Protein­bio­synthese. Mit Spinraza von Biogen/Ionis gegen spinale Muskel­atrophie ist ein potenzieller Block­buster auf dem Markt: Im 3. Quartal 2017, also neun Monate nach der Zulassung, ist der Umsatz auf 270.9 Mio. US-Dollar gewachsen. Von den US-Biotech-Firmen Alnylam und Ionis befinden sich weitere Produkte in der fortge­schrittenen klinischen Entwicklung.